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糖类等多羟基物质作为参与多种生命活动的重要生物分子，广泛存在于天然产物及合成分子中（图1）。糖类化合物及其类似物的合成与修饰改造是创制医药农药（如疫苗和抗生素等）的重要手段。例如，细菌荚膜多糖被广泛用于制造结合疫苗，恩格列嗪等糖类衍生物作为最畅销药物之一具有巨大医疗及商业价值。除生物医药领域外，糖类及其衍生物在食物营养剂及功能材料方面也有广泛应用。然而，尽管糖类化合物具有巨大的应用价值和潜力，探索与糖相关的生物过程以及开发基于糖类结构的药物却一直面临着巨大挑战。由于糖分子上多个羟基的反应活性差异甚小，这使得对特定羟基的选择性功能化变得极为困难。因此，缺乏有效的化学合成手段一直是研究开发糖类药物的一个主要障碍。图1.含糖等多羟基片段的药物及天然产物池永贵教授团队致力于在有机合成方法学和绿色农药研发生产领域开展原创性工作。近日，该团队发展了一种协同调控的拟编程式糖羟基选择性酰化策略，通过氮杂卡宾（NHC）催化剂与硼酸的多重调节，可实现多种糖分子上不同羟基活性差异的选择性放大进而实现高选择性酰化反应。在该策略中，作者旨在将氮杂环卡宾（NHC）有机催化功能与分子识别（共价与非共价相互作用）相结合，用以创建新的催化技术以便能精确区分糖类化合物中具有微小活性差异的多个羟基并实现其区域选择性官能团化，进而获取工业上重要糖类产品的短路径和可扩展的实用合成方案。可调节的底物（糖构型）、NHC催化剂（手性）、添加剂（硼酸、碱、溶剂）等因素的巧妙组合设计通过各种共价及非共价相互作用实现特定羟基的识别，从而调控糖类各羟基的高区域选择性酰基化。该策略摒弃了保护-脱保护等繁琐的合成步骤，具有操作简便、官能团耐受性好、底物应用范围广泛等显著优点，实现了对无保护糖苷的C2,C3,C6位羟基简单直接地选择性酰化（图2）。图2.可编程的糖羟基选择性酰化策略该策略可实现对含糖（或其它多羟基片段）医药农药分子的选择酰化修饰改造，也可以对含羧酸及其衍生物的医药农药进行精准糖基化修饰，适用范围较广。目前课题组实现了对抗癌、抗糖尿病、抗疟疾、抗新冠病毒等多种医药分子的改造修饰，以及对抗菌、抗植物病毒、除草剂等多类农药分子的改造，初步生物活性研究发现了多个活性明显提升的化合物及潜在的新作用机制。同时，该策略的应用可以缩短多类分子的合成路线，包括活性寡糖及天然产物等。首先，作者以甲基-D-葡萄糖苷为模型底物，考察了硼酸的用量、硼酸的结构及NHC催化剂的结构对葡萄糖苷上四个羟基的区域选择性的影响（图3）。实验结果显示硼酸的加入可显著提高特定羟基的反应活性及选择性，而不同的硼酸及NHC催化剂对羟基酰化活性及选择性也有显著影响。作者通过大量条件筛选，总结了12种NHC催化剂与硼酸的组合，适用于不同类型的糖苷及类似物的C2,C3,C6羟基的选择性酰化（图4）。其中，羧酸、活性酯、芳香醛皆可作为酰化试剂。图3.硼酸用量和结构及NHC催化剂对区域选择性的影响图4.NHC催化剂与硼酸的组合作者利用此策略对羧酸类药物进行不同糖羟基的结构修饰，简单快速地合成了包括青蒿琥酯、紫杉醇等具有重要活性的天然药物及各类氨基酸的糖类衍生物（图5）。这些糖类修饰物可改善药物溶解性及提高药物活性，为新药发现及药物优化提供良好机遇。另外，作者通过简易的操作与简短的路线实现了具有重要生物活性的昆布二糖及石榴叶鞣质等药用成分的合成（图6），充分展示了该策略的合成价值及潜力。图5.羧酸类药物及氨基酸的选择性糖羟基修饰图6.复杂功能分子的简易合成为了进一步探索NHC催化剂及硼酸对区域选择性酰化的影响机制，作者通过DFT计算分别总结了硼酸（对比反应1和2）、糖构型（对比反应3和4）及NHC催化剂手性（对比反应4和5）对区域选择性的影响方式（图7）。例如，对比反应1和2，在同种类型糖与NHC催化剂条件下，硼酸上的四氮唑取代基可与酰基氧离子形成氢键，策略性地提高C(3)-OH的空间反应优势，而硼酸上的三氟甲基取代基则诱导产生截然不同的非共价相互作用，更利于C(2)-OH的酰基化。在反应3、4、5中，酰基中间体则都采用了一种由非共价相互作用稳定的特殊构象，形成一个非常类似酶催化的反应口袋，趋向酰化糖分子中的特定羟基。由此可见，糖羟基、NHC催化剂、硼酸等组分间的空间与电性效应皆对区域选择性起着决定性影响。其中，硼酸可与糖分子上的特定羟基通过可逆共价键结合实现此羟基的瞬时钝化，并通过硼酸上取代基产生的特殊非共价相互作用影响其他羟基的反应趋势，从而提供第一重糖羟基差异性放大作用。另外，通过设计NHC催化剂的结构侧链及手性（糖类作为手性分子）等结构元素以达到与糖匹配形成特殊的类似酶催化的反应构象，可提供另一重糖羟基差异性放大作用。总之，多重活化及去活化羟基的因素可通过改变NHC催化剂及硼酸调节，从而实现多种糖分子及其类似物的不同羟基的可编程的选择性酰化。图7.DFT计算：区域选择步骤中涉及的非共价相互作用部分工作近日发表在Chem杂志上，贵州大学、南洋理工大学及新加坡科技研究局（A*Star）的多位学生及研究人员参与该研究工作，吕文心博士负责主体工作并为文章第一作者，机理计算探索由章兴龙博士（A*star）完成。原文（扫描或长按


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